阿法替尼对肺癌也有效，无缘"靶向治疗"纯属瞎说

　　阿法替尼是少数的不可逆地完全阻断整个ErbB家族的EGFR靶向药，这一特性使得它在临床上广泛应用于肺鳞癌的二线治疗。

　　在众多恶性瘤种中，肺癌由于发病率和死亡率最高，屡被提及。肺癌大致包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中非小细胞肺癌占绝大多数(约有85%)，而非小细胞肺癌(NSCLC)又可进一步细分为三类亚型，分别是肺腺癌、肺鳞癌和大细胞肺癌[1]。

　　从总体发病率来看，肺腺癌最为常见，占非小细胞肺癌的“半壁江山”，次之为肺鳞癌，其发病多与吸烟和空气污染有关，占20%～30%[2]。可以说，相较于肺腺癌，肺鳞癌是更为“小众”的病理亚型。可别看“小众”，肺鳞癌也是来势汹汹——由于癌细胞大多长在肺部气管，当癌细胞侵袭到一定程度就会涨破气管，导致毛细血管或大血管破裂，使患者不停咳血。随着癌细胞这群“滋事分子”的队伍日渐壮大，患者的血管将持续被破坏，溢出的血液容易堵塞气管，致使患者出现呼吸困难和阻塞性肺炎，最终引起死亡[3]。

　　以EGFR基因突变为例，肺腺癌患者突变的概率约为48%，而肺鳞癌患者仅有大约3%～6.92%的突变率[4-5]，这说明对于肺鳞癌患者，临床上难以找到明确的EGFR靶点来进行靶向治疗，尤其当患者病情进展到晚期，手术机会较低，医生通常都会建议含铂双药化疗作为晚期肺鳞癌的一线治疗方案。

　　遗憾的是，晚期肺鳞癌患者大多病情较重，一线治疗预后较差，而二线治疗由于可选择的药物较少。眼看近年来针对肺腺癌的靶向药物研发不断取得突出进展，难道肺鳞癌就“无缘”靶向治疗?

　　常言道，柳暗花明又一村。虽然EGFR基因突变在肺鳞癌较为罕见，但这并不意味着肺鳞癌患者在二线治疗阶段没有机会从EGFR靶向药中获益。

　　没有明确的EGFR靶点，又能用上EGFR靶向药，这到底是怎么回事呢?让我们回到故事的原点——从EGFR基因突变开始说起。

　　大家所熟悉的EGFR基因突变，其实指的是EGFR基因里的DNA序列发生改变，诸如常见的EGFR 19号外显子缺失、21号外显子突变等。说的形象些，我们不妨把DNA序列比作一个班级，DNA序列上的每个氨基酸如同班里的“学霸”，有赖于每位“学霸”的拼搏努力，班级“有序”发展，人体也就自然健健康康;要是不幸混入哪个“学渣”或是“学霸”转学了，班级从“有序”陷入“无序”，对应人体就是发生癌变。

　　以上是EGFR基因突变最常见的状况。除了DNA序列改变，EGFR也有可能存在其他基因变异，包括EGFR基因扩增和EGFR过度表达，什么意思呢?

　　EGFR基因扩增相对比较好理解，即DNA序列没有改变，只是拷贝时重复增加DNA序列的数量。还是以班级作类比，要知道校园容量是有限的，如果强行复制多个“学霸班”，教室不够容不下那么多学生也会出问题。同理，EGFR基因的DNA序列数量过多，人体同样有癌变的几率。

　　而EGFR过度表达和EGFR基因扩增较为类似。首先，EGFR本身是由EGFR基因表达出来的一种正常蛋白，中文名“表皮生长因子受体”，参与细胞的生长和分裂。根据生物学法则，它需要经过EGFR基因中DNA遗传编码信息的层层“转化”才能发挥生物学作用。因此，如果EGFR基因发生扩增，那么理论上经EGFR基因出来的EGFR蛋白一定会过度表达。

　　就目前的临床发现而言，虽然像EGFR 19号外显子缺失、21号外显子突变这类DNA序列改变的发生率在肺鳞癌中较低，但EGFR的基因扩增和EGFR过度表达却比较常见[6,7]。多项研究显示，肺鳞癌中EGFR基因扩增和蛋白质过度表达显著高于肺腺癌[8]。

　　除此之外，其他ErbB家族受体变异也与肺鳞癌的发生存在一定关联[7]。事实上，“表皮生长因子受体”并不是只有EGFR一个成员，而是拥有着一个庞大的家族，简称ErbB家族，包括 HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。

　　通过近年的这些研究，我们可以发现，肺鳞癌相较于肺腺癌，更容易受EGFR多种基因突变和多种驱动基因影响。这一全新认知为临床二线治疗提供了新的指引，也就是说，患者可能需要考虑“多靶点”的治疗方案。

　　那么，我们不妨来盘一盘，在所有的EGFR-TKI靶向药中，谁最有可能抑制“多靶点”呢?

　　答案揭晓!第二代阿法替尼是少数的不可逆地完全阻断整个ErbB家族的EGFR靶向药。相较于一代靶向药，阿法替尼能够靶向整个ErbB家族，对包括EGFR、HER2及ErbB4在内的ErbB家族信号传导都具有更强的抑制作用[9]。而阿法替尼“一网打尽” ErbB家族的这一属性，使得它在临床上广泛应用于肺鳞癌的二线治疗。

　　一项名为LUX-Lung 8的临床试验显示，对于含铂方案治疗后失败的肺鳞癌患者，二线治疗对比使用阿法替尼和一代靶向药，使用阿法替尼的患者组显著延长了PFS和OS(分别为2.6月和7.9个月)[7]。

　　Lux-Lung 8所取得的临床试验结果喜人，引发了专家进一步探索阿法替尼在真实世界中的治疗有效性。自2012年始，Lux-Lung 8研究在全球挑选了多个研究中心，对795例肺鳞癌二线治疗患者进行跟踪和回访，其中有398例接受阿法替尼治疗，397例接受一代靶向药治疗。数据显示，在接受超过12个月阿法替尼治疗的患者中，中位OS达21.1个月，中位PFS为16.6个月[10]，足以显见阿法替尼能够有效延长患者生存期、改善其生活质量。

　　上述临床研究发现，阿法替尼在肺鳞癌二线治疗中呈现积极疗效，这意味着虽然肺鳞癌分子病理学复杂，但患者在二线治疗阶段并非与靶向药“无缘”。随着Lux-Lung 8研究在真实世界中不断呈现更有力的数据，阿法替尼已日益成为全球二线鳞癌靶向治疗的新选择。在国内，这一适应症也早已获批且纳入医保，有望切实惠及更多肺鳞癌患者。

　　参考文献：

　　[1] 李治中.深呼吸：菠萝解密肺癌.清华大学出版社. P42

　　[2] Kim HS, Mitsudomi T, Soo RA, et al. Personalized therapy on the horizon for squamous cell carcinoma of the lung [J]. Lung Cancer, 2013, 80(3): 249-255.

　　[3] Socinski MA, Obasaju C, Gandara D, et al. Clinicopathologic features of advanced squamous NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(9): 1411-1422.

　　[4] Ali, S. et al. OA 18.03 Genomic Profiling Reveals Hedgehog Pathway Alterations in Vismodegib Sensitive Lung Squamous Cell Carcinoma. Journal of Thoracic Oncology, Volume 12, Issue 11, S1796

　　[5] Sun Y, Yin X, Wen MM, et al. EGFR mutations subset in Chinese lung squamous cell carcinoma patients. Mol Med Rep. 2018;17(6):7575–7584. doi:10.3892/mmr.2018.8859

　　[6] Hirsch FR et al. J Clin Oncol.2003;21:3798–807

　　[7] Soria JC, Felip E, Cobo M, et al. Afatinib versus Erlotinib as second ⁃ line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): An open-label randomised controlled phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(8): 897-907.

　　[8] 陶丹, 石远凯, 韩晓红. 肺鳞癌分子靶点研究进展 [J] . 中华病理学杂志,2015,44(6): 433-437. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2015.06.022

　　[9] Xu Y, Ding VW, Zhang H, Zhang X, Jablons D, He B. Spotlight on afatinib and its potential in the treatment of squamous cell lung cancer: the evidence so far. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:807–816. Published 2016 May 24. doi:10.2147/TCRM.S92996

　　[10] Yang J et al. ELCC 2017. Poster #102

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