“胸腺法新”历久弥新，为何指南推荐免疫治疗药物？

　　引言：

　　胸腺法新(又称胸腺肽α1或Tα1),一个临床使用20多年、用于治疗免疫功能低下相关疾病的常用药物，为何在最近发布的一系列诊疗规范、指南以及专家共识中均被推荐为免疫治疗药物?

　　● 国家卫计委《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》

　　● 2018中国临床肿瘤学会(CSCO)《原发性肝癌诊疗指南》、《胆道肿瘤专家共识》

　　● 中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组、CSCO抗淋巴瘤联盟《2017中国淋巴瘤诊疗专家共识》

　　● 2018中华医学会感染病学会《终末期肝病合并感染诊治专家共识》等，…

　　可见，从肿瘤到感染性疾病的治疗，胸腺法新受到临床专家的高度重视，以上诊疗规范、指南及专家共识，都明确了胸腺法新的治疗地位。那么胸腺法新在临床治疗中给患者会带来哪些获益?胸腺法新有何潜在应用价值?从以下内容我们可以得到比较全面的了解。

　　胸腺肽α1的发现与治疗免疫缺陷病

　　胸腺肽是动物胸腺组织中具有免疫活性的物质，它有多种混合成分。60年代，Allan Goldstein等科学家对胸腺肽部分纯化后得到胸腺肽-片段5，证明在某些缺少胸腺或免疫功能障碍患者中可以替代胸腺发挥重建免疫功能的作用，并在临床试验中成功治疗了一位身患免疫缺陷病女孩，挽救了生命。当时这一病例报道发表在The New England Journal of Medicine上，引起了医学界的广泛关注。70年代，Goldstein又对该片段进一步研究并改变纯化方法，首次分离出了胸腺肽α1---由28个氨基酸组成的多肽、具有很强免疫活性的胸腺素，且没有物种差异。

　　胸腺肽α1它究竟有何作用?归纳起来主要有两个方面：

　　(1)增强细胞免疫，即促进T细胞分化、增殖，提高NK细胞活性及DC细胞抗原递呈能力;

　　(2)增强肿瘤细胞的抗原表达，使得肿瘤细胞更易被T细胞识别并杀灭。

　　胸腺法新是化学合成的胸腺肽α1，与人体天然胸腺肽α1结构和功能相同。原研胸腺法新产品自1996年在中国上市以来，在肿瘤、严重感染及慢乙肝等疾病治疗中与常规治疗联合使用。

　　胸腺法新在肿瘤治疗中的应用

　　胸腺法新(Tα1)起初主要用于治疗慢性乙型肝炎，但为什么却在肿瘤、重症感染的治疗中受到临床医生广泛重视并加以应用?一个不争的事实是，这些疾病的发生、发展及预后与患者免疫功能状态有着直接的关系。近年来，免疫治疗作为这些疾病综合治疗方法之一已是医学界普遍共识即在肿瘤及感染性疾病常规治疗的基础上联合胸腺法新免疫治疗可以取得更好的治疗效果。

　　(一)肝癌

　　我国是肝癌高发大国，每年新发病人46.6万，占全球新发病人50%1,2。在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。肝癌手术切除后复发转移率高，尤其是中晚期患者，5年复发率达70%左右，术后复发是影响肝癌术后生存的主要因素。免疫治疗是肝癌综合治疗中常用的方法，如干扰素、胸腺法新等传统免疫治疗药物已在肝癌治疗中应用多年，肝癌术后使用胸腺法新能带来很好的临床治疗获益。

　　● 提高肝癌患者围手术期免疫功能

　　多数肝癌患者免疫功能低下，特别是手术切除范围大、躯体状况差或老年患者易发生术后感染。肝切除围手术期应用胸腺法新能提高患者免疫功能3，有助于预防感染的发生;

　　● 联合核苷类似物增强抗病毒

　　抗病毒治疗能提高肝癌患者生存已是临床治疗共识，术后使用核苷类似物抗病毒治疗联合胸腺法新可提高患者自身免疫清除病毒的能力，两者联合可以增加抗病毒效果;4

　　● 延缓肝癌术后复发，延长生存

　　胸腺法新可促进T淋巴细胞分化、增殖，提高患者自身抗肿瘤免疫作用。近期《Medicine》上发表了关于“小肝癌患者术后使用胸腺法新(胸腺肽a1)疗效观察的回顾性研究”结果提示对于小肝癌术后患者，加用胸腺法新比单纯手术不用者能显著延缓肝癌术后复发(5年RFS, 53% vs 32%，P=0.015)、提高总生存率(5年OS,82% vs 62%,P=0.014)5

　　TACE是肝癌综合治疗手段常用方法，较早前的临床研究证实，TACE治疗联合胸腺法新可减少TACE相关细菌感染、延缓复发时间、提高生存期。6,7

　　国家卫计委《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》：“肝癌免疫治疗主要包括免疫调节剂(干扰素α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)、免疫检查点阻断剂(CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等)、肿瘤疫苗(树突细胞疫苗等)、细胞免疫治疗(细胞因子诱导的杀伤细胞，即CIK)。”

　　2018中国临床肿瘤学会(CSCO)《原发性肝癌诊疗指南》，把胸腺法新作为肝癌术后免疫治疗2B类推荐。

　　(二)肺癌

　　肺癌的发病率和病死率均位居我国所有癌症之首，每年新发病人78.1万，病死人数62.6万1。肺癌早期诊断以及根治性切除可使病人获得治愈的机会,但多数患者诊断肺癌时已是晚期，可手术的少数，大部分只能接受化放疗或靶向药物治疗。胸腺法新在以下方面有明确的临床治疗作用。

　　● 预防、治疗肺癌围手术期感染

　　肺癌手术切除范围大、有手术污染或老年伴有躯体疾病是术后高危易感染人群，胸腺法新有助于患者术后免疫功能的恢复和提高，有预防和治疗感染的作用。

　　较早前发表的97例非小细胞肺癌围手术期使用胸腺法新研究证实：免疫功能指标CD4+、CD4+/CD8+在术后第1天、第3天、第9天，使用胸腺法新患者均明显高于不用患者，免疫功能恢复正常水平较未使用患者快(9天vs 16天)。8

　　361例ICU重症感染患者胸腺法新联合标准治疗的临床研究：使用胸腺法新可降低28天全因死亡率及院内死亡率(与对照组比：26%vs35%;28.7% vs39.4%)9。因此，肺癌围手术期使用胸腺法新能增强患者免疫功能，可预防或治疗肺癌术后感染。

　　● 肺癌化放疗时免疫功能保护、提高远期疗效

　　肺癌术后或术前行化疗病人，由于化疗的毒性反应对免疫功能造成损伤，易发感染而不能顺利进行化疗或因此失去化疗机会。所以化疗开始前及化疗期间给予胸腺法新能对患者的化疗起到保护作用，并且在化疗疗程结束后持续胸腺法新治疗，对肿瘤控制、延缓进展具有积极的治疗作用。

　　42例胸腺法新在非小细胞肺癌治疗中的应用研究：免疫指标CD4+化疗后明显高于化疗前，对照组NK化疗后明显降低;胸腺法新治疗组无发生感染。生存率明显高于对照组：1年生存率84% vs 50%,3年生存率27% vs 14%。10

　　早期临床研究也观察到胸腺法新可减少肺癌放射性肺炎的发生。放疗开始同时使用胸腺法新的患者，放射性肺炎发生率明显较不用者低，而且未出现III级严重放射性肺炎，并且提高放疗患者的生活质量。11

　　胸腺法新作为传统的非特异性免疫治疗药物与手术、化放疗等联合在肺癌综合治疗中有它应有的治疗价值。

　　(三)胃肠肿瘤

　　胃癌是常见消化道肿瘤，由于检出率较低，大部分患者就诊时已是进展期或晚期，部分患者已错过手术机会，治疗以化疗为主。晚期胃癌患者营养差，免疫功能低下，化疗时的毒副反应使部分患者不能耐受而停止治疗。一线化疗卡培他滨联合奥沙利铂基础上加用胸腺法新可提高晚期胃癌患者化疗时免疫功能、改善生活质量及提高临床疗效、延长中位无疾病进展期(PFS)。12

　　(四)淋巴瘤

　　由于淋巴瘤患者本身免疫功能低下，R-CHOP化疗又进一步使低下的免疫功能雪上加霜: (1)50%以上患者在治疗中发生不同程度感染;(2)淋巴瘤患者约1/3患者HBsAg阳性，其中月一半患者化疗后发生HBV再激，这会影响化疗方案的顺利进行或对高危淋巴瘤患者增加剂量、调整化疗方案时造成了限制，最终影响治疗效果。R-CHOP治疗时联合胸腺法新有以下作用：

　　● 联合R-CHOP降低感染、增强抗病毒

　　含CHOP化疗方案联合胸腺法新治疗非霍奇金淋巴瘤临床研究：联合胸腺法新治疗的患者治疗前后免疫功能指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK显著上升，而未使用胸腺法新患者NK明显下降。因而，在R-CHOP治疗开始时联合胸腺法新皮下注射1.6mg,2次/每周，可以提高患者免疫功能13。对于乙肝患者使用核苷类似物抗病毒时联合胸腺法新可增强抗病毒效果4。

　　● 联合R-CHOP提高治疗效果

　　胸腺法新不仅能减少治疗过程中感染及病毒激活发生，而且对于化疗远期效果也有益处。102例R-CHOP联合胸腺肽α1治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤初诊患者的临床获益研究：结果R-CHOP+胸腺肽α1组的5年OS较单R-CHOP组显著提高(89.2% vs. 76.6%，P=0.038)14

　　《2017中国淋巴瘤诊疗专家共识》( 中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组、CSCO抗淋巴瘤联盟)已明确：“胸腺肽α1(即胸腺法新)与R-CHOP联合为患者完成6周期R-CHOP治疗方案起到积极的保护作用：减少化疗对免疫功能的抑制，降低感染，减少乙肝病毒激活，从而提高治疗依从性，增加R-CHOP治疗疗效”

　　胸腺法新与check-point抑制联合治疗肿瘤前景可期

　　2018年7月31日发表在 Experts Opinion on Biological Therapy一篇“应用胸腺肽α1治疗转移性黑色素瘤患者的长期随访结果：与免疫检查点抑制剂的协同作用”再次引起了临床专家的关注。该随访结果：先应用胸腺法新，再应用IPI治疗的转移性黑色素瘤患者中位生存期比仅用IPI治疗的患者提高了4倍多(38.4个月 vs 8个月，p=0.03 );应用胸腺肽α1预处理的患者，在2,3,4,5年的总生存率上均有显著提高(p=0.007, 0.001, 0.01, 0.006)。15提示胸腺法新有望成为check-point抑制剂免疫-免疫联合、协同增效的候选药物。

　　参考文献：

　　1,Chen W, et al. CA Cancer J Clin 2016; 66: 115-132.

　　2,International Agency for Research on Cancer. Cancer incidence and mortality worldwide in 2012 http://globocan.iarc.fr/factsheets/ cancers/liver.asp

　　3,胸腺肽α1对肝癌围手术期免疫功能的影响，中国普通外科杂志,2006.3.Vol21,No3

　　4,胸腺肽ɑ1联合阿德福韦酯治疗慢乙肝，显著提高HBeAg转阴率和血清学转换，实用肝脏病杂志.2010,13(1):53-55

　　5,Thymalfasin, a promising adjuvant therapy in small hepatocellular carcinoma after liver resection,2017,Medicine

　　6,A randomized controlled trial of thymalfasin plus transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma,2009,Hepatol Int.

　　7,肝癌患者术后肝动脉化疗栓塞联合胸腺肽治疗预防复发的随机对照研究，中华肿瘤杂志，.2004; 26:305-307

　　8,非小细胞肺癌患者围术期细胞免疫功能的变化及免疫治疗，中国胸心血管外科杂志，2009.8.Vol.16,No4

　　9,The efficacy of thymosin alpha 1 for severe sepsis(ETASS): a multicenter, single-blind, randomized

　　and controlled trial，Critical Care 2014,17:R8

　　10,胸腺肽ɑ1 在非小细胞肺癌治疗中的应用，中国癌症杂志.2005; 15:244-247

　　11,日达仙联合放化疗治疗非小细胞肺癌疗效分析，浙江医学，2007，Vol 29,No.10

　　12,注射液胸腺法新(日达仙)辅助希罗达联合奥沙利铂(XELOX 方案)治疗晚期胃癌的临床疗效观察，现代生物医学进展，Vol.16 NO.23 AUG.2016

　　13,应用CHOP方案联合日达仙治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究, 江苏医药杂志,2003.1,Vol29,No1

　　14,Hematological Oncology， 2017;35(S2):337-3

　　15,Long-term follow up of metastatic melanoma patients treated with Thymosin alpha-1:investigating immune checkpoints synergy，Expert Opinion on Biological Therapy，2018, VOL. 18, NO. S1, 77–83

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